李百药刚步入仕途便遭到杨广的报复，又被李渊问罪，但均被他化险为夷

李百药幼时很聪慧好学，七岁就能理解文章大意。有一次，父亲的朋友陆乂、马元熙来他家作客，谈诗论文。客人读陈时著名学者徐陵文章，对其中一句“既取成周之禾，将刈琅邪之稻”，颇感迷惑，不知出自何典。百药在旁应声答道：“《传》称‘鄅人藉稻’。杜预注云‘鄅国在琅邪开阳。’”客人听后大为惊叹。

百药二十岁左右，正值隋朝初年，被授东宫通事舍人，步入仕途。不久，升迁为太子舍人，兼东宫学士，成为陪伴太子的学者。年少有才的百药招来一些人的嫉妒和诽谤，为避祸，他随即称病辞官。

开皇十九年（599），因父亲去世，袭爵安平公。左仆射杨素、吏部尚书牛弘很看重百药，于是奏请授百药为礼部员外郎，太子杨勇又将百药召为东宫学士。从此，百药发挥自己的才学，奉诏参与修《五礼》，定律令，撰《阴阳书》，作奏议文表。然而正当百药积极施展才能抱负之时，却突然被卷入最高统治层的争斗中，成了受害者。原来，隋文帝第二子晋王杨广是个野心勃勃的人物。他对其兄杨勇的太子之位早存觊觎之心，乘出镇扬州（今属江苏）之机，四处招揽人才，培植个人势力。他召百药为幕僚，但百药称病推辞，杨广由此对他怀恨在心。

仁寿四年（604）隋文帝死，已谋得太子之位的杨广即位，是为隋炀帝。百药被贬出京城，为桂州（今广西桂林）司马。后来罢州置郡，百药的司马一职也被免去，于是回归乡里。大业五年（609），百药出任鲁郡（治所在今东曲阜）步兵校尉，大业九年（613），戍守会稽（治所在今浙江绍兴），后又授建安（治所在今福建建瓯）郡丞。这时，隋末农民大起义正如火如荼地兴起，百药去建安途经乌程（今浙江吴兴南）时，隋炀帝被部将宇文化及杀死于江都，隋皇朝统治机构一片混乱。百药没有到建安就职，参加了反隋的农民起义，先后任职于沈法兴、李子通、杜伏威军中。杜伏威占有江南一带，北方李唐势力浩大。李渊派使者招抚杜伏威，百药力劝杜伏威归唐。杜伏威听从，遂前往京城，命部将辅公祏与百药留守。但杜伏威在途中又有些犹豫后悔，遂写信密令辅公祏杀百药，幸杜伏威养子王雄诞极力保护，百药得免于死。随后辅公祏起兵反唐，任命百药为吏部侍郎。有人告知李渊，百药与辅公祏同反，李渊大怒。平定辅公祏后，李渊就要治百药之罪，恰好这时发现杜伏威令辅公祏杀百药的密信，证明百药与辅并非同党。李渊这才怒气稍平，但仍以反唐罪名将百药流放泾州（今甘肃泾川北）。一直到武德末年，百药始终未获唐高祖的任用。